1. 2006-ban a Hematológia, Transzfuziológia c. újságban jelent meg a Vastúlterhelődés tegnap, ma, holnap című cikk

2. 2008-ban a Magyar Családorvosok Lapjában jelent meg  Az örökletes (klasszikus) haemochromatosis

3. 2010-ben a Magyar Családorvosok Lapjában jelent meg a Herediter Haemochromatosis - korai felismerés, valódi megelőzés

A véradásról…

Mörtl Mária

Az előadás a HBE taggyűlésen hangzott el 2014. november 28-án.

 

Az Egyesületünk régóta küzd azért, hogy a hemokromatózisos betegek kezelése során lebocsájtott vért bevonják a véradásba. Ez számos országban megengedett, sőt ajánlott is, természetesen csak azokban az esetekben ahol más tényezők nem teszik ellenjavalttá a véradást. Én a legutóbbi vita hatására határoztam el magamat, hogy utánanézek, hogyan történik ez máshol. Fontos az is, hogy szakmai érvekkel tudjuk az álláspontunkat alátámasztani.

 

Beírtam a Web of Science tudományos kereső programba, hogy „blood donation” és „hemochromatosis” kulcsszavakat, valamint beállítottam a keresett időszakra a 2000-2014 éveket. Mivel a gén azonosítása 1996-ban volt, ezért talán nem sok cikk maradt ki a keresésből. Összesen 12 cikket dobott ki a keresés, melyekből 9 esetben hozzáférhető volt az összefoglaló is.

 

Már rögtön az első cikkben [1] az volt a következtetés, hogy időszerű felülvizsgálni annak a kidobott vérnek a felhasználását, amit a hemokromatózisos betegek terápiája során lebocsájtanak. Az új-zélandi orvosi újságban 2000-ben megjelent cikkben a klinikán kezelt hemokromatózisos betegek egészségi állapotát értékelték a véradás szempontjából. A 74 paciensből 53 volt homozigóta (Cys282Tyr mutáció) és 30 fő felelt meg a véradókra vonatkozó feltételeknek. A csoport tagjaitól évente összesen 409 egység, illetve fejenként 13 egység vért vesznek le, amit jelenleg eldobnak, pedig mind a harminc paciens lelkes véradó lenne.  

 

A második cikkben [2] 10556 véradó (Welsh Blood Service) mintáját elemezték. A C282Y mutáció heterozigóta formában 7.9 donorból egy főt érintett, ugyanez H63D mutáció esetében 4.2 donorból egy volt, és 42 főből egy volt mindkét mutációval érintett (compound heterozygotes). Homozigóta a H63D mutáció tekintetében minden 42. donor, míg a C282Y tekintetében minden 147. donor volt érintett. Fontos, hogy ez a genetikai eltérés nem azt jelenti, hogy ezeknek az embereknek klinikai tünetei is vannak. Az átlagos transzferrin szaturáció (TS) and szérum ferritin (sFn) átlagértékek nőttek, illetve a telítetlen vaskötő kapacitás (UIBC) csökkent a következő sorrendben: mutáció nélküli, H63D heterozigóta, C282Y heterozigóta, H63D homozigóta, C282Y és H63D (compound) heterozigóta, valamint C282Y homozigóta donorok. Ugyanakkor a bármelyik mutációval rendelkező heterozigóta hölgyek esetében a szérum ferritin (sFn) koncentrációk nem voltak magasabbak, mint a mutáció nélküli csoportnál mért értékek. Utóbbiaknál minden 1200. donornál volt magasabb a TS és a sFn, és hasonló volt az arány a heterozigóta és a H63D homozigóták esetében is. A vasfelhalmozódás rizikója nagyobb a mindkét mutációt hordozóknál (1:80) és a C282Y homozigótáknál (1:5). A 63 C282Y homozigóta donor egyike sem tudott hemokromatózisban szenvedő rokonról és nem mutatott fizikai tüneket sem. Eszerint a Welsh Blood Service 140 ezer donorja között mintegy 950 C282Y homozigóta van, aki egészséges és semmit sem tud a vastúlterhelődésről.

 

A harmadik cikkben [3] a német véradók vizsgálatának eredményeit közölték. Mivel a hemokromatózisos betegeknél fokozott a vasfelvétel, ezért feltételezhető, hogy nagyobb arányban lehetnek a rendszeres véradók között. Az adatok nem támasztották alá a feltételezést. Csupán a női véradók esetében volt nagyobb a H63D mutáció gyakorisága a férfiakhoz képest, ami arra utal, hogy a fokozott vasfelvétel ellensúlyozza a havi vérzés okozta veszteséget, s így nagyobb eséllyel veszik be őket véradónak. A szerzők szerint a hemokromatózisra hajlamosító mutáció megállapítása után az egyéneket tájékoztatni kellene a rendszeres véradás egészségre gyakorolt kedvező hatásáról és Németországban fontolóra kellene venni ezen egyének véradóként való felvételét.

A vérbankok szerte a világban önkéntes alapon próbálják meg fedezni a vérszükségletet. A hemokromatózisos betegek egy bizonyos csoportjánál rendszeresen vért kell lebocsájtani azért, hogy egészségesek maradjanak, illetve állapotuk javuljon. A vért gyakran eldobják és így nem hasznosul. A hemokromatózisos betegek véradásáról szóló vita gyakran az önkéntességet és az egészségre gyakorolt jótékony hatást állítja egymással szembe. Ezt az érvet mi is hallottuk a magyar vérellátó szolgálat részéről, amikor a hemokromatózisos betegek véradását elutasító álláspontjukat indokolták. A véradóként való elfogadás mellett, illetve ellene szóló érveket vették sorra a negyedik cikkben [4]. Közelebbről megvizsgálva a folyamatot külön kell választani a vérlebocsájtást és a vér további sorsát érintő döntést. Az egészségre a vérlebocsájtás előnyös és nem a véradás. A morálisan lényeges pont a döntést illetően, hogy a jelölt teljesen önzetlen donor és vajon nem kér-e viszonzást a véradásért. A végső következtetés az, hogy a hemokromatózisos paciensek szabad, önkéntes és önzetlen véradók lehetnek.

A hemokromatózisos betegektől terápiás célból lebocsájtott vért, illetve az ebből készülő vörös vérsejt koncentrátumot Hollandiában sem használják fel vérátömlesztés céljára. Az ötödik tanulmányban [5] a lebocsájtott vér, illetve a kontrol csoport által adott vér eltarthatóságát hasonlították össze, mivel a felhasználhatóság értékelése szempontjából ez az első lépés. A hemokromatózisos betegek és a rendszeres véradók vörösvérsejt koncentrátumait tárolták 50 napig a holland vérbankban a szokásos körülmények között. Hetente meghatározták a hematológiai, biofizikai és biokémiai jellemzőket, amelyek közül a legtöbb ugyanúgy változott a tárolás során mindkét csoport esetében.  A hemolízis hat hét múlva is jóval az előírás szerinti határérték (0,8%) alatt maradt és a glükóz koncentráció is 5 mmol/L felett maradt öt hét elteltével is. Négy hét tárolás után az átlagos ATP szint a kezdeti érték 75%-a felett maradt. A legfőbb különbség az volt, hogy az örökletes hemokromatózis esetében nagyobb volt az átlagos sejttérfogat. A hemokromatózisos betegek vörösvérsejt koncentrátumai in vitro megfelelnek a vérátömlesztés minőségi követelményeinek.

Egy francia tanulmányban [6] a változó szabályozás hatását értékelték. A 2009.  január 12-én hozott miniszteri határozat a 2004/33/EC európai direktívával összhangban rögzítette a véradók kiválasztásának kritériumait és meghatározta azt a listát, amikor a véradás ellenjavalt. A határozat megerősíti a korábbi szabályzást, és hangsúlyozza a donorok kiválasztásának fontosságát a vérátömlesztés biztonságának biztosítására tett intézkedéseken belül.  

Ugyanakkor a várható élettartam javulását és a vérátömlesztésre való igény folyamatos növekedését figyelembe véve rugalmasabb követelményeket vezettek be. Évente 24 véradás engedélyezett és a férfiak teljes vért évente hatszor, míg a nők négyszer adhatnak 70 éves korukig. A hemokromatózis, allergia és autoimmun betegségeknél és a plazma gyűjtés területén rugalmasabbak az orvosi szabályok. Néhány más esetben (pl. a férfiak közötti szexuális kapcsolat lehetséges kockázata) nem történt változás. Ezeket a kiválasztási kritériumokat Franciaországban minden évben felülvizsgálják, ami lehetővé teszi a legfrissebb tudás befogadását, de csak olyan mértékben, amit az európai szabályzás is megenged.   

A [7] referenciában  a  HFE gén C282Y és H63D változatainak eloszlását határozták meg azoknál a donoroknál, akik a hemokromatózis jeleit mutatták. A különböző HFE genotípusoknál a ferritin szinteket és a véradás hatását vizsgálták a vas helyzetére. Negyven női és 107 férfi hemokromatózisos véradót hasonlítottak össze a kontrol csoporttal. A véradás hatását vizsgálták a ferritin szint változását mérve két egymást követő véradás között. A nők 85%-a, míg a férfiak 59%-a volt C282Y homozigóta. Egyik nőnek sem volt H63D allélja. Nem volt jelentős különbség a HFE genotípusok között sem a véradási események, sem a ferritin szint tekintetében. A véradási gyakoriság a nőknél 3,3, a férfiaknál 3,7 volt évente. A hemokromatózisos nőknél a ferritin szint magasabb volt a kontrol csoporthoz képest, míg a férfiak esetében hasonló szinteket mértek. A véradás negatív hatása a vas tekintetében (iron status) hasonló volt a hemokromatózisos nőknél és a kontrol csoportnál, míg a hemokromatózisos férfiak jóval kevésbé voltak sebezhetők, mint a kontrol csoport tagjai. A hemokromatózisos betegek a HFE genotípusuktól függetlenül értékes véradók.

A hemokromatózisos betegek véradásra való alkalmasságával kapcsolatban jelenleg nincs konszenzus. A [8] referenciában a világban lévő vérellátó szolgálatok különböző gyakorlatát vizsgálták. Egy web-alapú kérdőívet küldtek ki 41 különböző országban működő 44 vérellátó szervezetnek a hemokromatózisos betegek véradásával kapcsolatban, amire 33 országból 35 szolgálattól (80%) érkezett válasz. Ezekből 24 vérellátó (69%) fogadja véradóként a hemokromatózisos betegeket.  Egyharmada ezeknek a központoknak engedélyezi, hogy a mutáns gént hordozók/betegek gyakrabban adjanak vért, mint a többi véradó, de ehhez az esetek többségében (87%) kezelő orvos javaslata szükséges. A gyakorlatok eléggé különbözőek az egyes országokban, pedig egy egységes, bizonyítékokon alapuló irányelv és költséghatékony eljárásmód előnyös lenne a vérellátás és a betegek szempontjából is.

 

A svájci vérellátó a korai, komplikációmentes örökletes (genetikai) hemokromatózis felismerésével és gondozásával kapcsolatos saját gyakorlatát írja le a [9] referenciában. A tünetmentes önkénteseket megemelkedett ferritin szinttel és örökletes hemokromatózis gyanújával további vizsgálatokra küldik. Ugyanakkor beutalóval fogadják az előzetes diagnózisával rendelkezőket. A korai, komplikációmentes genetikailag azonosított hemokromatózisos betegeknek a hagyományos teljes véradást, illetve a vörös vérsejtek eltávolítását (double-erythrocytapheresis) ajánlották fel. Átlagosan hat eljárás kellett a hagyományos véradásból, hogy a 100 ng/ml ferritin szint alatti értéket elérjék, míg a másik eljárásnál négy kezelés volt szükséges. A kezelés hosszát, mellékhatásait, és a felmerülő költségeket tekintve hasonló volt a két eljárás. A korai, komplikációmentes örökletes hemokromatózisos donorok integrálása a véradásba kiegészítheti a vérkészletet és a donoroknak költséghatékony és önzetlen célú, emberbaráti (altruistic) módon való kezelést nyújt.

 

Az európai hepatológusok szervezetének (EASL= European Association for the Study of the Liver) hemokromatózissal kapcsolatos klinikai gyakorlat ajánlását összegzi a [10]. A cikkben a betegség diagnosztizálásának menete és a kezelés javasolt módja is szerepel. A véradással kapcsolatban a szabályzás országonként változik, sőt néhol még országokon belül is (Németország, Portugália, Egyesült Királyság, Norvégia). Írországban és Franciaországban a hemokromatózisos betegektől levett vért bizonyos körülmények között használható vérátömlesztésre, míg más országokban (Ausztria, Magyarország, Izland, Olaszország, Hollandia és Spanyolország) ez kifejezetten tilos. Az EASL javasolja a terápiás célból lebocsátott vér vérátömlesztésre való felhasználását, ha nincs orvosi ellenjavallat. Természetesen, ha a májfunkciók nem megfelelőek, cukorbetegség, gyógyszerek vagy más okból kifolyólag nem felel meg a levett vér, akkor azt nem lehet felhasználni.

Az előző EASL ajánlásnak megfelelően az Egyesült Királyságban 2011 augusztusában elindítottak egy programot [11], melyben a hemokromatózisos betegek véradását segítették elő. A résztvevő 100 paciens 69%-a férfi volt, az átlag életkor pedig 57 év volt (22–82). A betegek többsége (89%) C282Y homozigóta volt, míg a többi H63D/C282Y (compound) heterozigóta. A többségnek komplikációmentes hemokromatózisa volt, bár sokan nem lehettek véradók a koruk (20%) vagy egyéb betegségük (17%) miatt, illetve kezelésük kezdeti stádiumában voltak (15%). A szolgáltatás bevezetése előtt három rendszeres véradó volt. A potenciálisan alkalmas betegek közül 21 fő (54%) érdeklődött a véradás iránt, 17 fő (44%) jelentkezett és végül 15 fő (38%) regisztrált. Összesen 13 (33%) rendszeres véradó van most, közülük 10 új, akik 23 pint vért adtak. Következtetés az, hogy a vérlebocsátásokkal kezelt  hemokromatózisos betegek érdeklődnek és akarnak is vért adni, és ha ez más országokban, vagy akár európai szinten is gyakorlattá válna, az jelentősen befolyásolná ehhez az értékes kincshez való hozzáférést.

Egy összefoglaló tanulmány [12] is született a véradással kapcsolatos szakirodalmi adatok áttekintéséről 2012-ben. A potenciálisan a tárgyhoz tartozó 3470 tanulmányból nyolcvanat vontak be az értékelésbe és végül ebből hat tanulmányt ismertettek részletesen. Az elmúlt években a brit, a francia, a német és a svéd vérellátók már megváltoztatták a hemokromatózisos betegekkel és a vérlebocsátással kapcsolatos korábbi irányelvüket. Franciaországban egy multidiszciplináris munkacsoport tanulmányozta 2001-ben a kérdést és újra értékelte a hemokromatózisos betegek véradónak való alkalmasságának kritériumait. A HFE gén felfedezése 1996-ban világossá tette, hogy a hemokromatózisnak több változata létezik. Hasonló lépéseket tettek Európán kívül is és az USA, Kanada és Ausztrália vérellátó szolgálatai használják a hemokromatózisos donorok vérét vérátömlesztésre.  

Az Egyesült Államok nyolc különböző véradószolgálatának adatai szerint a vírusfertőzések (hepatitis B core antigen, syphilis, human immunodeficiency virus, hepatitis C virus, hepatitis B surface antigen, and human T-lymphotropic vírusok) kockázatának szempontjából nincs különbség a fenntartó terápiában részesülő hemokromatózisos betegek és a kontrolcsoport vére között.

A vérátömlesztéssel terjedő betegségekre vonatkozó szerológiai vizsgálat nem mutatott különbséget. Három in vitro vizsgálat a vér antibakteriális aktivitásával kapcsolatban szintén hasonló eredményekkel szolgált a kontrolcsoport és a hemokromatózisos betegek összehasonlításakor, ugyanakkor két esetben szignifikáns különbséget tapasztaltak. Az egyik esetben az antibakteriális aktivitás csökkent a S. typhimurium LT2 ellen, míg a másik esetben a hemokromatózisos betegek vérében a Vibrio vulnificus jobb túlélési adatokat mutatott.

 

A végkövetkeztetés az volt, hogy harmonizációra van szükség. Amennyiben a vastúlterhelődés miatt nincsenek egyéb komplikációk és a vasszintek normalizálódtak, akkor el kellene fogadni a hemokromatózisos betegeket véradóként. Megállapították továbbá, hogy korlátozott számú tanulmány van a témáról, főleg a fertőzésekkel, a hemokromatózisos betegek véréből kapott paciensek hosszútávú követésével, valamint az egyéb vérkészítményekkel kapcsolatban.

 

Az örökletes hemokromatózist okozó mutáció felfedezése (1996) óta a génhiba elterjedtségét sorra meghatározták a különböző országokban. Ezekhez a vizsgálatokhoz gyakran a véradók által adott vért használták fel, hiszen ebben a csoportban éppúgy, mint a népesség más részében előfordul ez a genetikai eltérés. Magyarországon földrajzi helyzetünknek megfelelően a C282Y allél gyakorisága a véradók között (996 fős minta) 3.4± 0.8%, míg a kevésbé veszélyes H63D allél gyakorisága 14.4 ±5.5% volt [13]. Fontos azonban különbséget tennünk a hemokromatózist okozó (pontosabban arra hajlamosító) génmutációt hordozók, illetve a betegek között. A leginkább a C282Y mutációra nézve homozigóta egyének mutatják a vastúlterhelődés tüneteit, a többi genotípus jóval kevésbé veszélyeztetett. A betegség megjelenésében azonban más tényezők is szerepet játszanak [14]. A C282Y mutációra nézve homozigóta egyéneknek is csak mintegy a fele tapasztal klinikai tüneteket. Az életmód (túlzott alkoholfogyasztás, dohányzás), az étrend, valamint a nemek közti különbség hatása nagyjából ismert, de az egyéb genetikai tényezők felderítése még nem történt meg.  

Jelen írás gondolatébresztés és vitaindító szándékkal született. Remélhetően nem tartalmaz félreértéseket (bár angol nyelvű szakmai szövegek fordítása nem egyszerű feladat) és arra ösztönzi a témához értő szakmai közösséget, hogy érvekkel és vizsgálati eredményekkel próbáljanak egyetértésre jutni és szakmai protokolt kialakítani a hemokromatózisos betegek véradásával kapcsolatban.

 

 

Referenciák

 

[1] Blood donation by healthy individuals with haemochromatosis. Blacklock, HA; Dewse, M; Bollard, C; et al. NEW ZEALAND MEDICAL JOURNAL  Volume: 113(1105) Pages: 77-78   (2000)

[2] HFE mutations, iron deficiency and overload in 10 500 blood donors

Jackson, HA; Carter, K; Darke, C; et al. BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY  Volume: 114(2) 474-484   (2001)

[3] Prevalence of the H63D and C282Y mutations in the HFE gene in 3,015 blood donors from southwestern Germany. Konig, D; Mattler, S; Eichler, H; et al. TRANSFUSION MEDICINE AND HEMOTHERAPY  Volume: 30(2)   Pages: 66-70   (2003)

[4] Demanding pure motives for donation: the moral acceptability of blood donations by haemochromatosis  Pennings, G JOURNAL OF MEDICAL ETHICS  Volume: 31(2)   Pages: 69-72   (2005)

[5] Red cell concentrates of hemochromatosis patients comply with the storage guidelines for transfusion purposes. Luten, Marleen; Roerdinkholder-Stoelwinder, Bregt; Rombout-Sestrienkova, Eva; et al. TRANSFUSION  Volume: 48(3)   Pages: 436-441   (2008)

[6] The contraindications in the blood donation. Impact of new rules Danic, B.; Bigey, F.    TRANSFUSION CLINIQUE ET BIOLOGIQUE  Volume: 16(2)   Pages: 209-213   (2009) Franciául letölthető

[7] Blood donors with hereditary hemochromatosis  Rosvik, Anne S.; Ulvik, Rune J.; Wentzel-Larsen, Tore; et al. TRANSFUSION  Volume: 50(8)   Pages: 1787-1793  (2010)

[8] Worldwide policies on haemochromatosis and blood donation: a survey among blood services   Pauwels, N. S.; De Buck, E.; Compernolle, V.; et al. VOX  SANGUINIS  Volume: 105(2) Pages: 121-128   (2013)

[9] Pattern of care of blood donors with early-uncomplicated hereditary haemochromatosis in a Swiss blood donation centre  Stefashyna, O.; Stern, M.; Infanti, L.; et al. VOX SANGUINIS  Volume: 106(2)   Pages: 111-117 (2014)

[10] EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.

J Hepatol 2010; 53: 3–22. Letölthető http://www.easl.eu/_clinical-practice-guideline (utolsó elérés 2015-02-09)

[11] Facilitation of blood donation amongst haemochromatosis patients: a UK pilot

B. Marrow, J. Clarkson, C. Chapman, S. Masson   Journal of Hepatology (2013) Volume: 58, S560

[12] Is blood of uncomplicated hemochromatosis patients safe and effective for blood transfusion? A systematic review  De Buck, E.; Pauwels, N. S.; Dieltjens T.; Compernolle, V.; et al. Journal of Hepatology 2012,  Volume: 57 Pages: 1126–1134

[13]  Genotype screening for hereditary hemochromatosis among voluntary blood donors in Hungary. Andrikovics, H, Kalmár, L, Bors, A, Fandl, B, Petri, I, Kalász, L,  Tordai, A:

Blood Cells Mol Dis  (2001) Volume: 27, Pages: 334-41.

[14]. Current approach to hemochromatosis Pierre Brissot, P., Marie-Be´renge`re Troadec M-B., Bardou-Jacquet E., et al. Blood Reviews (2008) Volume: 22, Pages: 195–210